随着全球甲状腺癌发病率的不断攀升，其诊疗规范引起学术界的广泛关注。特别引人注目的是韩国甲状腺癌“海啸”事件——韩国自1999年启动国家肿瘤筛查计划后甲状腺癌发病率快速上升，2011年发病率是1993年的15倍1，女性发病率高达143.3/10万，男性为32.4/10万。尽管发病率激增，但死亡率却相对稳定，2014年11月的《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》两大权威期刊同时提出了韩国甲状腺癌可能存在的过度诊断1,2，并引起全球关注。此后，随着甲状腺癌筛查政策和诊断指南的调整，甲状腺癌发病率有所下降。然而，这一转变是否影响甲状腺癌特异性死亡率成为研究焦点。近日，在International Journal of Surgery（IF=12.5）杂志上发表一篇名为《Thyroid cancer-specific mortality during 2005-2018 in Korea, aftermath of the overdiagnosis issue: a nationwide population-based cohort study》文章3，对韩国2005-2018年间的甲状腺癌发病率和特异性死亡率进行了全面分析，以期进一步了解韩国甲状腺癌真实诊疗现状。
1.研究设计
这是一项基于人群的回顾性队列研究，利用韩国国家健康保险服务-国家健康信息数据库，纳入了434,228例于2005/1/1至2018/12/31期间新诊的甲状腺癌患者。依据手术情况，患者被分为未行甲状腺切除术、全甲状腺切除术和切除范围小于全甲状腺切除术（甲状腺次全切和腺叶切除）。
2.研究结果
基线特征：纳入的434,228例新诊的甲状腺癌患者（女性占81.2%），平均年龄为48.6±12.5岁，中位随访时间为7.4年。91.6%患者左甲状腺素使用超90天，44.3%患者进行放射性碘（RAI）治疗。并发高血压、血脂异常、糖尿病的患者分别为34.3%、25.5%及9.6%。
术式变化：初始行全甲状腺切除术、切除范围小于全甲状腺切除术和未行甲状腺切除术的患者比例分别为66.4%、23.9%及9.8%。2005-2018年间，未行甲状腺切除术的患者比例从11.1%增至14.9%(趋势P<0.001)，2012年最低为7.9%。切除范围小于全甲状腺切除术患者的比例从2013年开始急剧增加，2018年占所有外科手术的一半以上(56.6%;2005-2018年趋势P<0.001) （见图1）。
甲状腺癌发病率呈上升-下降-趋于平稳之势：甲状腺癌发病率在2005-2012年间持续增加，2012年的标化发病率为91.9/10万人，2015年迅速下降到50.6/10万人，并在2015-2018年间保持稳定（见图1）。
图1 韩国甲状腺癌发病率变化趋势图
甲状腺癌特异性死亡率触底反弹：甲状腺癌年龄和性别标化死亡率的年变化百分比（APC）从2005年的1.94/1000人年下降到2013年的0.76/1000人年，随后显著上升，至2018年达到2.70/1000人年（见图2）。该趋势与甲状腺癌发病率变化正好相反。
Kaplan-Meier分析显示，2005-2011年间诊断的甲状腺癌患者生存率最低，而2012-2014年间的患者生存率最高，2015-2018年间的生存率居中。此外，将诊断后1年内的死亡率视作晚期甲状腺癌的标志，发现2012-2014年间诊断的患者晚期死亡率最低，而2005-2011年和2015-2018年间的晚期死亡率较高。这表明自2015年起，诊断时已处于晚期的甲状腺癌患者死亡数量有所上升。
图2 甲状腺癌患者年龄和性别标化死亡率在指定年份的APC
甲状腺切除术亚组的死亡率变化：接受切除范围小于全甲状腺切除术的患者，甲状腺癌特异性死亡率在2005-2018年间保持稳定；接受全甲状腺切除术或未接受甲状腺切除术的患者，甲状腺癌特异性死亡率在2013-2018年间有所增加（见图3）。
图3 不同手术方式的甲状腺癌患者死亡率变化趋势
年龄亚组甲状腺癌死亡率变化：甲状腺癌特异性死亡率的年变化百分比（APC）随年龄增长而增加。所有年龄组的死亡率APC从2005-2012年均呈下降趋势，然后从2013年起开始上升，直至2018年，并且该趋势在≥80岁的人群中的变化更为显著。
3.讨论
甲状腺癌发病率激增后下降的原因：韩国甲状腺癌发病率升高主要归因于低危乳头状甲状腺癌（PTC）发病率增加，随着韩国甲状腺影像报告和数据系统（K-TIRADS）指南、美国甲状腺协会（ATA）及韩国甲状腺协会（KTA）等机构发布的指南对诊疗策略降级后，低危PTC诊断减少，使得甲状腺癌发病率整体下降，同时也带来了手术切除范围更保守及对低危PTC积极监测的增加。
诊疗降级后，死亡率意外反弹原因：1）晚期患者增多：老年患者、全甲状腺切除的患者中死亡率显著增加，可能反映诊断为晚期或无法治愈的病情增多。此外，未接受手术的患者死亡率上升可能是因为在诊断时认为手术无益，或存在合并症使手术难以实施。近期一些研究同样指出，晚期和直径＞5cm的PTC发病率增加，强调了对晚期甲状腺癌患者及时管理的重要性。2）侵袭性甲状腺癌可能增加：研究指出仅在接受全甲状腺切除术或未接受甲状腺切除术的患者中，甲状腺癌死亡率的年变化百分比显著增加，可能提示侵袭性甲状腺癌的发病率有所上升。然而，由于缺乏病理信息，无法明确将死亡率的增加归因于侵袭性甲状腺癌发病率的上升，仍待进一步研究。3）对高危甲状腺癌患者认识不足：研究显示，不仅在老年患者中，所有年龄组的甲状腺癌死亡率均有上升，可能提示对高危甲状腺癌患者的识别不足，需要更多的关注和研究。
研究优势及局限性：本研究基于人群设计、样本量充足，由韩国国家统计局管理，能够准确检测死亡率，并且随访损失小；但数据库缺少部分病理信息（如病理亚型），缺乏预测甲状腺疾病状态的生化指标结果（如TSH和TgAb），随访时间相对较短。
4.小结
本研究揭示了韩国在甲状腺癌诊疗策略转向保守后，甲状腺癌的发病率从2012年开始下降，但特异性死亡率却从2013年开始呈现上升趋势，与同一时期发病率的显著下降形成对比。这提示我们需重新审视甲状腺癌的诊疗策略问题，并加强对高危甲状腺癌的早期识别和诊断。未来的研究将进一步确定当前死亡率增加是否与高危患者的诊断延迟有关，为改善甲状腺癌的诊疗提供科学依据。
参考文献
1. Ahn HS, et al. N Engl J Med . 2014 Nov 6;371(19):1765-7.
2. Lee JH, et al. Lancet . 2014 Nov 22;384(9957):1848.
3. Kim KJ, et al. Int J Surg . 2024 Jun 14. doi 10.1097JS9.0000000000001767.
